El carcinoma hepatocelular (CHC) es un prototipo de cáncer asociado a inflamación ya que aproximadamente el 90% de los casos aparece en el contexto de inflamación hepática crónica. Las citocinas de la familia de IL1 son cruciales en inflamación local y sistémica. Tres citocinas de esta familia; IL1, IL1 and IL33 han sido asociadas al desarrollo o crecimiento de CHC a través de diferentes mecanismos. Aunque estas citocinas se unen a diferentes receptores, las tres requieren el mismo co-receptor, conocido como IL1RAP, para ejercer sus funciones biológicas. Esto nos ofrece la oportunidad de inhibir la acción inflamatoria de estas 3 citocinas bloqueando una única molécula. Por tanto, razonamos que bloquear IL1RAP podría ser una herramienta terapéutica útil para reducir la progresión o desarrollo de CHC o para mejorar la eficacia de las inmunoterapias actuales.
Los objetivos específicos (SA) de esta propuesta son: [SA1] evaluar si IL1RAP promueve el desarrollo de CHC en un modelo de CHC inducido por dieta ‘western diet’ (WD); [SA2] evaluar si bloquear IL1RAP reduce el crecimiento de CHC en un modelo humanizado; [SA3] analizar cómo IL1RAP cambia el microambiente tumoral (TME); [SA4] determinar si el bloqueo de IL1RAP mejora la respuesta a la inmunoterapia en CHC; [SA5] analizar el impacto de IL1RAP en la actividad de linfocitos T citotóxicos (CTLs) frente a células tumorales de pacientes.
En resumen, nuestro objetivo es investigar el papel de este co-receptor en la patogenia de CHC, la composición del TME, y su posible uso como terapia combinada. Para ello, utilizaremos modelos murinos (WD, ratones humanizados) y metodologías (scRNAseq, organoides, intervenciones in vivo) relevantes.
