Neuroinflammation in Huntington’s disease: mouse modelling and peripheral correlates in patients (NInf-Hunt)

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa fatal causada por una expansión aberrante de tripletes CAG en el gen de la Huntingtina para la que todavía no hay cura ni tampoco biomarcadores que ayuden al seguimiento de pacientes. Dentro de nuestra estrategia de búsqueda de nuevas fuentes de biomarcadores, nuestros estudios recientes han demostrado que la retina de animales modelo para EH muestran procesos neuroinflamatorios con activación glial. Este hecho puede ser especialmente relevante porque la neuroinflamación, bien presente en los ganglios basales y otras áreas cerebrales de pacientes, no se ha descrito de forma consistente en los ratones modelo y, por tanto, no han permitido hasta ahora clarificar su papel en la enfermedad y
proponer terapias basadas en su modulación. Es por ello que proponemos estudiar mediante técnicas transcriptómicas (tanto a nivel de tejido global como de célula única), bioquímicas y celulares la retina del modelo animal de progresión lenta zQ175 para: (i) analizar la progresión de la neuroinflamación en relación a alteraciones neuronales, (ii) determinar el papel específico de la microglía en la enfermedad y sus efectos sobre astrocitos y neuronas, y (iii) testar fármacos que modulen la neuroinflamación (ej, metformina, trehalosa,
dapagliflozina, TUDCA y otros basados en los perfiles de expresión génica obtenidos durante la investigación), teniendo al estriado como tejido de referencia. Por su parte, en pacientes trataremos de relacionar el curso temporal de los defectos retinianos, medidos mediante técnicas de imagen no invasivas, con la aparición de alteraciones en sangre periférica relacionadas con inflamación (ej. citoquinas) y activación de monocitos circulantes, funcionalmente relacionados con la microglía, lo que determinará la utilidad de la integración de biomarcadores de diferentes tipos. Con toda esta información estaremos en disposición de determinar la relevancia de los procesos neuroinflamatios en la EH y si pueden constituir dianas terapéuticas de interés.