La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad neurodegenerativa de mayor prevalencia entre jóvenes adultos, afectando a más de 2.3 millones de personas y se caracteriza por un ataque de las células T a los oligodendrocitos que destruye la mielina en el sistema nervioso central. La mielina se restablece mediante un proceso regenerativo muy eficaz orquestado por las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC). Sin embargo, la acumulación de diferentes ataques inflamatorios da lugar a una inflamación crónica y remielinización deficiente y por tanto neurodegeneración. A pesar de los avances en tratamientos para la EM, no podemos bloquear la inflamación crónica ni aumentar la regeneración de la mielina y, por tanto, no podemos evitar el deterioro motor y cognitivo. En consecuencia, nuevas investigaciones que aborden como limitar la inflamación crónica y aumentar la remielinización son una primera necesidad.
El objetivo principal de este proyecto es investigar el concepto emergente de la inmunidad entrenada en células madre y determinar si los OPC, como células madre, son susceptibles a desarrollar memoria inflamatoria alterando su respuesta a ataques inflamatorios posteriores y contribuyendo a la progresión de la EM. Recientemente se ha demostrado que algunas células madre desarrollan inmunidad entrenada mediante reprogramación epigenética, modulando su respuesta a subsecuentes estímulos. Nuestros datos preliminares indican que los OPC alteran su secretoma, la producción de citocinas y su capacidad de diferenciarse a oligodendrocitos cuando son expuestos a estímulos inflamatorios consecutivos. Además, igual que en otras células madre, hemos visto que tras la desmielinización los OPC expresan factores de transcripción asociados al mantenimiento de la reprogramación epigenética responsable de la memoria inflamatoria y que mantienen dicha expresión en el tiempo, incluso cuando el proceso regenerativo ha terminado.
Por tanto, este proyecto pretende determinar si los OPC son susceptibles de desarrollar inmunidad entrenada y si procesos inflamatorios previos alteran la respuesta de los OPC a posteriores años a través de la reprogramación epigenética. Para ello realizaremos las siguientes tareas:
1) investigar si procesos inflamatorios que mimetizan las infecciones alteran la biología de los OPC a corto y largo plazo,
2) determinar si dichos procesos modulan la posterior respuesta de los OPC a estímulos inflamatorios y pro-diferenciadores,
3) estudiar si los OPC experimentan reprogramación epigenética de larga duración en respuesta a procesos inflamatorios y
4) investigar si los procesos inflamatorios alteran la respuesta de los OPC a eventos desmielinizantes contribuyendo al desarrollo de la EM.
Comprender si los OPC adquieren memoria inflamatoria a través de la inmunidad entrenada y cómo dicha memoria afecta su capacidad para controlar la inflamación y orquestar la remielinización, es clave para entender la asociación entre las infecciones y la susceptibilidad a la EM, así como el papel que juega la memoria inflamatoria de los OPC en el desarrollo de la enfermedad. Esperamos que el conocimiento derivado de este proyecto contribuirá a establecer el marco para investigar los mecanismos moleculares responsables de la inmunidad entrenada en los OPC para, en el futuro, desarrollar nuevas dianas terapéuticas manipulando la memoria inflamatoria de los OPC, y así aumentar la remielinización, limitar la inflamación y parar la progresión de la EM.
