La malaltia d’Alzheimer (EA) és la forma més freqüent de demència i es caracteritza per l’acumulació en el cervell de dos tipus de proteïnes anòmales:
• Plaques amiloides, formades pel pèptid beta-amiloide (Aβ).
• Cabdells neurofibril·lars, formats per la proteïna tau hiperfosforilada.
L’Alzheimer és l’única malaltia neurodegenerativa que presenta simultàniament ambdues alteracions, i l’acumulació d’Aβ n’és el tret més distintiu. L’Aβ s’origina a partir de la proteïna precursora amiloide (APP), que pot ser processada per diferents enzimes anomenades secretases:
• La β-secretasa (BACE1) i la γ-secretasa generen el pèptid Aβ, responsable de les plaques.
• L’α-secretasa (ADAM10) evita la seua formació en tallar l’APP per una altra via.
Un desequilibri entre les formes de l’Aβ, especialment l’augment de la variant Aβ42, més propensa a formar fibres tòxiques, és clau en el desenvolupament de la malaltia. Encara que s’analitzen les proteïnes Aβ42, tau total (T-tau) i tau fosforilada (P-tau) en el líquid cefalorraquidi (LCR), els resultats no són del tot fiables.
• La tau i la P-tau estan elevades, però també en altres malalties.
• L’Aβ42 disminueix en el LCR perquè s’acumula en el cervell.
Per això, encara no existeix una prova diagnòstica rutinària ni completament específica, cosa que dificulta detectar la malaltia en fases primerenques. El gen APOE té tres variants (ε2, ε3 i ε4). L’al·lel ε4 és el principal factor genètic de risc per a l’Alzheimer esporàdic, ja que multiplica entre 2 i 10 vegades la probabilitat de desenvolupar-lo segons el nombre de còpies heretades. L’equip ha desenvolupat estudis sobre nous biomarcadors en el LCR relacionats amb:
• Les enzimes secretases (BACE1, ADAM10, PS1, BACE2 i meprin-β), que mostren alteracions específiques en l’Alzheimer.
• Fragments d’APP alternatius a l’Aβ, que podrien oferir informació més directa sobre l’estat cerebral.
• Canvis en la glicosilació (modificació amb sucres) de proteïnes com APP, apoE i els seus receptors, que diferencien els pacients amb EA dels controls sans.
• Relació entre APP, apoE i els seus receptors (apoER2), les alteracions dels quals podrien servir com a nous indicadors de la malaltia.
A més del LCR, el grup explora altres fluids més accessibles, com ara el plasma, la saliva i, especialment, la llàgrima, atés que l’ull forma part del sistema nerviós central. De manera preliminar, han detectat la presència d’apoE en llàgrimes, cosa que obri una nova via diagnòstica. El projecte es du a terme en col·laboració amb el prestigiós grup de Henrik Zetterberg (Göteborg, Suècia), líder mundial en biomarcadors de l’Alzheimer. L’objectiu final és refinar la combinació de biomarcadors que permeta:
• Diagnosticar l’Alzheimer amb una major precisió.
• Fer el seguiment de l’evolució de la malaltia.
• Avaluar la resposta als tractaments.
