Efecto de la ingesta de sal en la eficacia de la terapia de puntos de control inmunológicos (ICYSALT)

La terapia de inhibición de puntos de control inmunitario (ICI, del inglés Immune Checkpoint Inhibition) se ha convertido recientemente en el tratamiento sistémico de primera línea para pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) no resecable. Sin embargo, la terapia de ICI todavía presenta varios desafíos en el HCC, incluidas baja tasa de respuesta objetiva, un impacto modesto en la supervivencia para la mayoría de los pacientes y una incidencia relativamente alta de eventos adversos graves. El HCC asociado con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es particularmente refractario a la terapia de ICI, lo cual es preocupante debido al aumento de la prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y NASH. La eficacia de la terapia de ICI depende de la composición inmunitaria del microambiente tumoral, que a su vez puede verse afectada por varios factores ambientales. La alta ingesta de sal dietética (NaCl) es uno de estos factores. Una dieta alta en sal (HSD) puede afectar la diferenciación y función de varias poblaciones inmunitarias, incluidos diferentes subconjuntos de células T, células NK y células supresoras mieloides (MDSC). En el contexto del cáncer de hígado, hemos generado datos preliminares que muestran que la HSD cambia el panorama inmunitario del hígado durante el HCC, tanto en modelos de carcinogénesis inducida químicamente como asociada a hígado graso y alteraciones metabólicas. Basándonos en estos datos, planteamos la hipótesis de que la HSD puede cambiar la eficacia de la terapia de ICI en el HCC. Para probar esta novedosa hipótesis, proponemos utilizar modelos preclínicos relevantes de HCC, incluido un modelo de ratón humanizado y un modelo ortotópico singénico en ratones inmunocompetentes con NASH subyacente. Además, buscaremos descifrar los cambios celulares y moleculares provocados por la HSD a nivel de célula única.