La enfermedad de Alzheimer (AD) es devastadora para las familias que la padecen y un grave problema para los sistemas nacionales de salud más aún con el aumento en la esperanza de vida. Todavía carecemos de herramientas terapéuticas que permitan, si no una cura, al menos sí un enlentecimiento en la progresión de la enfermedad. En una intervención temprana el daño cerebral sería menor, y por lo tanto se podría obtener mayor beneficio en el estado de los pacientes. Así, una terapia efectiva va ligada a avances diagnósticos; y contar con biomarcadores, proteínas detectables en fluidos biológicos, es de gran importancia. Además, la información que se obtiene de esos biomarcadores en fluidos debe reflejar de manera fidedigna los cambios que acontecen en el cerebro, por ello las alteraciones que se detecten en fluidos deber ser validadas en modelos, óptimamente en modelos humanos. En resumen, un biomarcador debe ser útil para informar tempranamente de la enfermedad, y también de su progreso o respuesta a terapias, también en modelos celulares (o animales). Las proteínas relacionadas con el AD, el β-amiloide, o Aβ, y el tau, han mostrado potencial diagnóstico, pero escaso valor pronóstico. Estas proteínas son claves en los dos fenómenos que caracterizan el Alzheimer, la formación de placas seniles (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (tau hiperfosforilado). Los cambios en estos biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) pueden ser difícilmente interpretables, sobre todo para Aβ, en la progresión de la enfermedad; el tau (y P-tau) tienen muy buena sensibilidad, pero escasa especificidad. Distinguir AD de otras demencias es fundamental, pero también distinguir los subtipos de AD, que pueden requerir aproximaciones terapéuticas diferenciadas; un claro ejemplo es la presentación de síntomas psicóticos en AD.
En nuestro grupo llevamos años investigando la interacción entre el Aβ y el tau, y para ello nos enfocamos en la vía de señalización de la apolipoproteína E (apoE). ApoE, en concreto su variante apoE4, es el factor de riesgo más importante para AD; tener una copia de apoE4 aumenta 2 veces la probabilidad de padecer la enfermedad, y tener dos copias más de 10 veces. Se desconoce por qué esta variante de apoE es un factor de riesgo tan relevante, nosotros creemos que tiene que ver con que es la forma menos efectiva para cumplir la función biológica de interaccionar con receptores para internalizar señales. En este proyecto planteamos avanzar en nuestra investigación en la señalización defectuosa de apoE en AD, para comprender sobre todo su relación con la generación del β-amiloide, lo que creemos promueve un bucle nocivo que lleva a la progresión de la enfermedad. Exploraremos cómo también lleva a autorregulación, en este caso positiva, la participación de otros fragmentos de APP, lo que puede ser vía al desarrollo de nuevas terapias. Nuestra investigación siempre se ha basado en datos obtenidos de cerebro de enfermos de AD, y contamos además con experiencia en el análisis de estas proteínas en el LCR para intentar optimizar su análisis con fines diagnósticos. También caracterizamos pequeñas alteraciones (modificaciones postraduccionales) que permiten refinar el potencial del biomarcador. Con la optimización de protocolos de estudio de la alteración sináptica de algunas proteínas en el cerebro esperamos además desarrollar nuevos biomarcadores. Para comprender y validar los resultados planteamos reproducir la dinámica patológica en un modelo humano, las células madre pluripotentes denominadas iPSCs, de las que podemos obtener los distintos tipos celulares cerebrales. Ello es de interés ya que el apoE se genera en astrocitos, pero sus receptores están en neuronas y microglía. Contamos con líneas de iPSCs en las que se ha generado cambios en las variantes de apoE; lo que nos permitiría estudiar y comprender las diferencias entre el apoE4 y sus otras variantes. En definitiva, la trayectoria de nuestra investigación de las últimas dos décadas nos sitúa en un momento donde creemos que nuestra investigación puede resultar útil en descifrar claves patológicas y terapéuticas, así como diseñar herramientas que beneficien el diagnóstico y seguimiento de pacientes. Para los científicos que trabajamos en esta patología es una obligación no sólo dar traslado de nuestros hallazgos a la comunidad científica, sino también a la sociedad. Hemos participado, y planeamos seguir haciéndolo, de actividades divulgativas de nuestros avances y sobre la patología en general. Contamos con amplia divulgación en medios de comunicación de nuestros hallazgos recientes. El Instituto de Neurociencia de la UMH cuenta con el apoyo de periodistas científicos que nos ayudará a la divulgación en redes sociales, trabajando en colaboración con el personal propio de ISABIAL. Nuestra pertenencia al CIBERNED facilitará también esta tarea de divulgación. Tenemos experiencia en charlas en asociaciones de enfermos y público en general, con contacto con las AFA locales.
