La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más frecuente de demencia y se caracteriza por la acumulación en el cerebro de dos tipos de proteínas anómalas:
• Placas amiloides, formadas por el péptido beta-amiloide (Aβ).
• Ovillos neurofibrilares, compuestos por la proteína tau hiperfosforilada.
El Alzheimer es la única enfermedad neurodegenerativa que presenta simultáneamente ambas alteraciones, siendo la acumulación de Aβ su rasgo más distintivo. El Aβ se origina a partir de la proteína precursora amiloide (APP), que puede ser procesada por distintas enzimas llamadas secretasas:
• La β-secretasa (BACE1) y la γ-secretasa generan el péptido Aβ, responsable de las placas.
• La α-secretasa (ADAM10) evita su formación al cortar APP por otra vía.
Un desequilibrio entre las formas del Aβ, especialmente el aumento de la variante Aβ42, más propensa a formar fibras tóxicas, es clave en el desarrollo de la enfermedad. Aunque se analizan las proteínas Aβ42, tau total (T-tau) y tau fosforilada (P-tau) en el líquido cefalorraquídeo (LCR), los resultados no son del todo fiables.
• Tau y P-tau están elevadas, pero también en otras enfermedades.
• Aβ42 disminuye en el LCR porque se acumula en el cerebro.
Por ello, no existe aún una prueba diagnóstica rutinaria ni completamente específica, lo que dificulta detectar la enfermedad en fases tempranas. El gen APOE tiene tres variantes (ε2, ε3 y ε4). El alelo ε4 es el principal factor genético de riesgo para el Alzheimer esporádico, multiplicando entre 2 y 10 veces la probabilidad de desarrollarlo según el número de copias heredadas. El equipo ha desarrollado estudios sobre nuevos biomarcadores en el LCR relacionados con:
• Las enzimas secretasas (BACE1, ADAM10, PS1, BACE2 y meprin-β), que muestran alteraciones específicas en Alzheimer.
• Fragmentos de APP alternativos al Aβ, que podrían ofrecer información más directa sobre el estado cerebral.
• Cambios en la glicosilación (modificación con azúcares) de proteínas como APP, apoE y sus receptores, que diferencian a pacientes con EA de controles sanos.
• Relación entre APP, apoE y sus receptores (apoER2), cuyas alteraciones podrían servir como nuevos indicadores de la enfermedad.
Además del LCR, el grupo explora otros fluidos más accesibles, como: plasma, saliva y especialmente la lágrima, dado que el ojo forma parte del sistema nervioso central. Preliminarmente, han detectado la presencia de apoE en lágrimas, lo que abre una nueva vía diagnóstica.
El proyecto se realiza en colaboración con el prestigioso grupo de Henrik Zetterberg (Göteborg, Suecia), líder mundial en biomarcadores de Alzheimer. El objetivo final es refinar la combinación de biomarcadores que permita:
• Diagnosticar el Alzheimer con mayor precisión.
• Seguir la evolución de la enfermedad.
• Evaluar la respuesta a los tratamientos.
